2017-02-17 作者:陆国才

华测编者按：2017年1月17日，美国FDA颁布生物类似药可互换性指南草案（Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product），草案分为9大部分，从监管层面和技术角度全方位提出了对生物类似药可互换性的技术要求。为进一步阐明FDA对证明生物类似药可互换的技术要求，将分三期刊登本公司与其它单位专家联合撰写的专文（版权所有，转载请征得同意，并请注明出处）。
华测生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等，需进行充分验证^[1-2]。
华测FDA基于对生物类似药在安全性和有效性等方面与参照药可能存在差异的考虑，在生物类似药的可互换性上较为谨慎，截止2016年底, FDA批准的生物类似药均不能与参照药互换使用，且获批生产的生物类似药的国际通用名在原研产品后加4个字母的后缀，以示区别，例如：Inflectra (infliximab-dyyb) 、Erelzi (etanercept-szzs) 、Zarix (filgrastim-sndz)和Amjevita(adalimumab-atto)等^[3-6]。
华测2017年1月17日，美国FDA颁布生物类似药可互换性指南草案“证明与参照药品可互换性的考量”（Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product）。草案分为9大部分，从监管层面和技术角度全方位提出了对生物类似药可互换性的技术要求^[7]。

1.生物类似药与参照药可互换的意义

华测在美国, 从法律角度讲，并没有任何规定限制医生对仿制药和参照药进行互换性使用。对互换性的挑战主要来自药剂师是否可以在没有得到处方医生许可的情况下进行互换。处方医生会保留生物类似药禁止互换的权利，但这会带来一些关于药物报销方面的新问题，在参照药物已经有生物类似药的情况下，保险公司会让患者自己支付这些禁止替换药物的费用，或者患者为该处方支付更高的分摊付款额。生物类似药可互换后，处方医生、药剂师都能有权进行药物互换使用，即可进行“药房层面的替换”，同时保险公司也可给用药患者进行正常报销。所以说，生物类似药的可互换性是基于药物安全有效性及支付体系综合考量的产物^[8-10]

2.生物类似药与参照药可互换的影响因素

2.1 产品相关因素^[7-9,11-12]

2.1.1产品复杂性及功能表征程度
华测FDA要求申请者在生物类似药可互换性研究中采取逐步递进策略，在研发过程中，每一步都要明确可互换生物类似药与参照药之间的残留不确定性（residual uncertainty）的程度，并找到下一步阐明这些不确定性的方法。
可用连续的比对分析方法证明可互换生物类似药与参照药高度相似，如用指纹印迹样表征（fingerprint-like characterization）可以减少可互换性研究中的残留不确定性，使临床研究中的靶标选择更明确。

华测尽管分析方法较之前有大的突破，但目前的分析方法还不能完全检测出可互换生物类似药与参照药之间在结构和功能上的所有差异。有一些结构特征对可互换性有决定性影响（如患者暴露于一个品种后，再暴露于另一个品种后的应答特征）。因此提供的数据中应包括高度灵敏的分析方法和/或序贯分析方法（sequential analytical methods）以鉴别出不同属性组合的分子结构（如电荷变化和糖基化形式等），并对不同属性进行全面评估，以证明二个产品之间的可互换性。先进的分析方法对减少二个品种残留不确定性是否有帮助，取决于这些分析结果与临床的相关程度。产品结构和功能复杂性程度也会影响残留不确定性，从而影响可互换性研究结果。例如，只有单一作用靶标（如受体）的品种与多作用靶标品种相比，其残留不确定性就小。
2.1.2 产品免疫原性^[13]

华测免疫原性指药物刺激机体形成特异性抗体(ADA)或致敏淋巴细胞的能力。在临床前和临床试验中评价免疫原性是生物类似药申请临床试验和注册的重要内容。临床上ADA产生后带来的影响有：①结合性ADA可以增加或减少药物的清除率；②结合性ADA会降低药物的药理作用；③ADA与药物及内源性同系蛋白(交叉反应)结合后，可能会导致该蛋白缺陷综合征；④对药物的免疫应答可能会导致过敏反应，甚至特异质反应。
华测免疫原性研究主要包括抗体滴度及其动态变化、抗体出现的时间、出现抗体的数量、和剂量的关系、抗体的中和活性、同期的药效／药代／毒性反应的变化、补体激活与否、是否有免疫复合物在沉积、终止给药的条件、临床意义分析等。抗体检测需要建立相应的方法，并对方法学进行考察，如灵敏度、血清样品中受试品的干扰等。

华测可互换生物类似药与参照药的免疫原性也会影响可互换性研究结果。如果临床免疫应答后对治疗效果产生影响，甚至出现免疫毒性，就应对二者进行深入的免疫原性和免疫毒性的比较研究。
2.1.3 支持可互换性的全面证据评估^[7]

华测对于结构复杂程度相对较低的品种，如果与参照药的指纹印迹样分析结果相似度高，临床严重免疫原性相关的毒副反应发生率低，则后续合理设计的替换临床试验结果就足以支持可互换性。
华测对于结构复杂程度高的品种，如果生物活性证明与参照药高度相似，但无指纹印迹样分析结果相似证据，且临床产生严重免疫原性相关的毒副反应，后续除了需要合理设计的替换临床试验结果外，还需上市后数据来进一步支持其可互换性。
因此，生物类似药的可互换性研究应基于逐案原则。

2.2 生物类似药上市后数据评估^[7-10,14-17]

华测新的分析工具和改良的流行病学方法将持续改善生物类似药上市后药物警戒和药品使用后真实的安全有效等方面的数据收集。但生物类似药上市后所收集到的数据，不是来自经过合理设计、前瞻性且受控的替换临床研究的数据，因此不足以支持可互换性。上市后数据通常无法提供在可互换生物类似药与参照药之间转换或交替使用后对临床药PK和PD的影响，但这些数据在可互换性研究中是重要的研究终点。

华测上市后数据有助于确定需要哪些额外数据来支持可互换性证明。例如，一些上市后数据可以提供生物类似药真实的使用情况，也可以得到一些患者替换使用后的某些安全性数据。这些数据可能影响残留不确定性，也可能影响整体证据，从而影响可互换性研究结果。
华测为了解决与可互换性证明有关的残留不确定性，可能需要对已获许可生物类似药进行上市后研究。例如，如果存在基于免疫原性相关不良反应的残留不确定性，申办人可能需要首先获得作为生物类似药的许可，并在证明可互换性之前收集上市后数据。所需的上市后数据的类型和数量将取决于与可互换性证明有关的残留不确定性。

华测FDA鼓励申请者与其讨论使用上市后数据计划，来解决残留不确定性和增加整体证据，以支持证明药物的可互换性。

[参考文献] （略）